Celulele „stresate” oferă indicii pentru a elimina acumularea de proteine ​​toxice în demență

Rezumat: Un studiu dezvăluie un nou mecanism care pare să inverseze acumularea de agregate de proteine ​​prin plierea lor în sus, mai degrabă decât suprimarea lor.

Sursă: Universitatea Cambridge

Se spune adesea că puțin stres poate fi bine. Acum, oamenii de știință au arătat că același lucru poate fi valabil și pentru celule, dezvăluind un mecanism nou descoperit care poate ajuta la prevenirea acumulării de încurcături de proteine ​​​​întâlnite frecvent în demență.

Un semn distinctiv al bolilor precum boala Alzheimer și boala Parkinson, cunoscute în mod colectiv sub numele de boli neurodegenerative, este acumularea de proteine ​​pliate greșit. Aceste proteine, cum ar fi amiloidul și tau în boala Alzheimer, formează „agregate” care pot provoca leziuni ireversibile celulelor nervoase din creier.

Plierea proteinelor este un proces normal în organism, iar la indivizii sănătoși celulele efectuează o formă de control al calității pentru a se asigura că proteinele sunt pliate corect și că proteinele pliate greșit sunt distruse. Dar în bolile neurodegenerative, acest sistem devine afectat, cu consecințe potențial devastatoare.

Pe măsură ce populația lumii îmbătrânește, un număr tot mai mare de oameni sunt diagnosticați cu demență, ceea ce face căutarea unor medicamente eficiente din ce în ce mai urgentă. Cu toate acestea, progresul a fost lent, neexistând încă medicamente disponibile pentru a preveni sau suprima acumularea de agregate.

Într-un studiu publicat astăzi în Comunicarea Naturiio echipă condusă de oameni de știință de la Institutul de Cercetare a Demenței din Marea Britanie de la Universitatea din Cambridge, a identificat un nou mecanism care pare să inverseze acumularea agregatelor, nu prin îndepărtarea lor completă, ci mai degrabă prin „plierea” acestora.

„La fel ca atunci când suntem stresați de un volum mare de muncă, celulele pot fi, de asemenea, „stresate” dacă sunt chemate să producă o cantitate mare de proteine”, a explicat dr. Edward Doveov de la Institutul de Cercetare a Demenței din Marea Britanie de la Universitatea din Cambridge.

„Există multe motive pentru care ar putea fi, de exemplu, atunci când produc anticorpi ca răspuns la o infecție. Ne-am concentrat asupra stresului asupra unei componente a celulelor cunoscute sub numele de reticul endoplasmatic, responsabilă pentru producerea a aproximativ o treime din proteinele noastre și am emis ipoteza că acest stres ar putea cauza plierea greșită.

Reticulul endoplasmatic (ER) este o structură membranară care se găsește în celulele mamiferelor. Îndeplinește o serie de funcții importante, inclusiv sinteza, plierea, modificarea și transportul proteinelor necesare la suprafață sau în exteriorul celulei.

Dr.avezov și colegii săi au emis ipoteza că sublinierea ER ar putea duce la plierea și agregarea greșită a proteinelor prin scăderea capacității acesteia de a funcționa corect, ceea ce duce la o agregare crescută.

Au fost surprinși să descopere că contrariul era adevărat.

„Am fost uimiți să descoperim că încordarea celulei a eliminat de fapt agregatele, nu prin descompunerea lor sau îndepărtarea lor, ci prin descurcarea lor, permițându-le potențial să se plieze în mod corespunzător”, a spus dr.avezov.

„Dacă putem găsi o modalitate de a trezi acest mecanism fără a stresa celulele – care ar putea provoca mai multe daune decât bine – atunci am putea găsi o modalitate de a trata anumite demențe”.

Reticulul endoplasmatic (ER) este o structură membranară care se găsește în celulele mamiferelor. Îndeplinește o serie de funcții importante, inclusiv sinteza, plierea, modificarea și transportul proteinelor necesare la suprafață sau în exteriorul celulei. Imaginea este în domeniul public

Componenta principală a acestui mecanism pare să aparțină unei clase de proteine ​​numite proteine ​​de șoc termic (HSP), dintre care majoritatea sunt produse atunci când celulele sunt expuse la temperaturi peste temperatura lor normală de creștere și ca răspuns la stres.

Dr.avezov crede că acest lucru ar putea ajuta la explicarea uneia dintre cele mai neobișnuite observații în domeniul cercetării demenței. “Recent, au existat studii asupra oamenilor din țările scandinave care folosesc în mod regulat saune, sugerând că aceștia ar putea avea un risc mai scăzut de a dezvolta demență. O posibilă explicație pentru aceasta este că acest stres ușor declanșează o activitate mai mare a HSP, ajutând la corectarea proteinelor încurcate.

Unul dintre factorii care a împiedicat anterior acest domeniu de cercetare a fost incapacitatea de a vizualiza aceste procese în celulele vii. Lucrând cu echipe de la Universitatea de Stat din Pennsylvania și de la Universitatea din Algarve, echipa a dezvoltat o tehnică care le permite să detecteze plierea greșită a proteinelor în celulele vii. Se bazează pe măsurarea modelelor de lumină ale unei substanțe chimice strălucitoare pe o scară de nanosecunde sau o miliardime dintr-o secundă.

„Este fascinant modul în care măsurarea duratei de viață a fluorescenței sondei noastre la scara nanosecunde sub un microscop laser face evidente agregate altfel invizibile în interiorul celulei”, a spus profesorul Eduardo Melo, unul dintre autorii principali, de la Universitatea din Algarve, Portugalia.

Despre această știri de cercetare în neurologie

Autor: oficiu de presa
Sursă: Universitatea Cambridge
A lua legatura: Biroul de presă – Universitatea din Cambridge
Imagine: Imaginea este în domeniul public

Cercetare originală: Acces liber.
„Dezagregarea proteinei indusă de stres în reticulul endoplasmatic catalizat de BiP” de Edwardavezov și colab. Comunicarea Naturii


Abstract

Vezi si

Aceasta arată o scanare a retinei cu semne de amd

Dezagregarea proteinei indusă de stres în reticulul endoplasmatic catalizată de BiP

Sinteza proteinelor este susținută de mecanisme celulare care asigură că polipeptidele se pliază în conformația lor nativă, eliminând în același timp speciile pliate greșit și predispuse la agregare. Agregarea proteinelor este baza unor patologii precum neurodegenerarea.

Formarea agregatelor este zădărnicită de chaperonele moleculare, mașina citoplasmatică rezolvând agregatele proteice insolubile. Cu toate acestea, nu se știe dacă există un sistem de dezagregare analog în reticulul endoplasmatic (ER) unde este sintetizat ~ 30% din proteom.

Aici arătăm că ER-ul unei varietăți de tipuri de celule de mamifere, inclusiv neuronii, este înzestrat cu capacitatea de a rezolva agregatele proteice în condiții de stres.

Folosind un sistem de sondare a agregarii proteinelor special dezvoltat cu rezoluție suborganică, observăm o acumulare în stare de echilibru a agregatelor în ER. Inducerea farmacologică a stresului ER nu crește agregatele, ci mai degrabă stimulează eliminarea acestora în câteva ore.

Arătăm că această activitate de dezagregare este catalizată de chaperona moleculară ER sensibilă la stres – BiP. Această lucrare dezvăluie o componentă neredundantă, necunoscută anterior, a răspunsului la stres ER de restaurare a proteostazei.

Add Comment